「译文」
摘要。遗传因素被认为在青少年特发性脊柱侧凸(AIS)的病因中起着重要作用。对同卵双胞胎AIS的不一致发现表明，包括不同宫内环境在内的环境因素在病因学上是重要的，但这些环境因素可能是未知的。最近常见的慢性非传染性疾病的证据表明，表观遗传差异可能是MZ双胞胎不一致的原因，也是环境因素和表型差异之间的联系。DNA甲基化是一种重要的表观遗传机制，在生命的最初十年中，通过一种复杂的基因组调控机制，在基因组和环境之间的界面上调节表型可塑性。Exposome一词是指从概念开始的环境暴露的总和，包括外部环境和内部环境中的因素。暴露组一词在这里也用于与影响正常脊柱生长和可能导致AIS畸形的生理学和致病因素有关。在正常的出生后脊柱生长中，我们提出了一个新的术语和概念，生理性生长板暴露组，用于描述正常的过程，特别是可能对椎骨生长板具有表观遗传效应的内部环境。在AIS中，我们提出了一个新的术语和概念，用于分子通路中的异常过程，特别是目前被表达为病因假说的内部环境的异常过程；这些过程被认为在细胞、组织、结构和/或器官水平上对椎骨生长板具有变形效应，被认为是表观遗传。需要对染色质修饰进行新的研究，包括AIS受试者和手术切除的椎体生长板中的DNA甲基化。此外，还需要考虑通过构建AIS病*体来研究发病机制的网络方法。这些方法可能通过筛查、遗传学、表观遗传学、生化、代谢表型和药物基因组研究来识别AIS的易感个体，并调节AIS的异常分子通路。目前还不能评估基于表观遗传学的AIS医疗治疗的潜力，必须等待对健康和畸形脊柱生长的表观遗传学概念进行评估的新研究。这里概述的AIS原则也适用于其他肌肉骨骼发育障碍，包括婴儿和青少年特发性脊柱侧弯。
引言。本文从表观遗传学的角度探讨青少年特发性脊柱侧凸(AIS)的病因病机。据我们所知，这个问题以前没有得到解决。表观遗传学是一个相对较新的领域，现在非常广阔和蓬勃发展，它评估与环境、疾病、正常发育和衰老有关的基因表达因素，在生命的第一个十年里，通过复杂的基因组调控。布彻和贝克[1]对表现主义的描述如下：“虽然环境测量是进行基因-表型研究的合乎逻辑的变量，但存在另一个非遗传中介：表观遗传学。表观遗传学是对体细胞获得的，在某些情况下，调节基因表达的跨代遗传表观遗传修饰的分析，并提供了了解表型的遗传学和环境之间的桥梁。最广泛研究的表观遗传标记是DNA甲基化。基因启动子上的异常甲基化与疾病病因学密切相关，尤其是癌症。关于我们概述的表观遗传学的定义存在争议。采用广义的定义，从表观遗传学的角度提出了AIS的病因和正常脊柱发育的观点，并预测了其他疾病的模型。对青少年特发性脊柱侧凸(AIS)病因的研究主要来源于力学和生物生物学学科，但仍缺乏一致的病因病机理论[2，3]。遗传因素被认为在具有可考虑的异质性的AIS的病因中发挥重要作用[2，4，5]。因此，治疗是经验性的，而不是基于对病因学的充分理解来支持当前的机械治疗[6]。由于怀疑AIS可能不是由一个原因导致，而是几个相互作用的原因，研究问题变得复杂起来。对AIS的遗传学研究，以及现在的基因组研究，还没有提供治疗所需的病因学方面的理解。在其他疾病，特别是发育性疾病[7-13]和迟发性慢性非传染性疾病(NCDs)[14-22]中，关于环境因素和表现者在缓慢起步后的研究在过去十年中呈爆炸式增长[1，17，18，24-32]。对于AIS研究则不是这样，除了单卵双胞胎研究和最近在网上提到的[33，34]，只有零星的报告表明环境因素在病因学中起作用。在人类生长[35-40]、行为研究[41-43]、早期生命状态[7-13、44、45]、胎盘形成[29]和胃肠道疾病[46-48]中，基因-环境(GxE，先天/后天)相互作用被广泛研究。特发性马蹄内翻足在丹麦和瑞典的发病率不断上升，这导致了与人口密度相关的因素，即环境压力(交通污染、噪音)和城市生活压力(滥用烟草、酒精、药物)，可能是这种流行病学变化的原因[49]。DNA甲基化(DNaM)是一种重要的表观遗传机制，作用于基因组和环境之间的界面，在生命的第一个十年通过复杂的基因组调控来调节表型可塑性[50]。最近的数据表明，包括dNaM在内的表观遗传反应不仅参与了细胞分化，还参与了基因组功能的调节，以响应来自不同环境的信号[45]。发育可塑性的窗口从先入为主的阶段延伸到儿童早期，特别是在生命-历史阶段转变期间发挥作用[13]。健康和疾病的发育起源以及生活史的转变据称，是利用胎盘、营养和内分泌线索来制定长期的生物、心理和行为战略，以应对当地的物理、生物和/或社会条件[13，45，51]。表观遗传学现在通常被定义为在细胞分裂过程中可遗传的信息，但不包含在DNA序列本身[14]中。生物体有三种主要方式改变其DNA遗传信息：酶使DNA甲基化以调节转录；His-Tone修饰和核小体定位以诱导或抑制目标序列；以及非编码小RNA(包括microRNAs和短干扰RNAs)，它们附着在信使RNA上以改变特定基因的表达[10，46，52，53]。DNA-胞嘧啶甲基化是一种中心表观遗传修饰，在包括基因组调节、发育和疾病在内的细胞过程中具有重要作用[54]。根据Cropley等人[55]，表观遗传机制为多细胞生物体提供了一个正常的基因调控系统，使基因组的部分沉默，并使它们在组织分化时保持沉默。长期沉默可以通过在生殖细胞和早期胚胎中每一代都重新开始的DNA去甲基化来重新编程，通过这些DNA对子宫内营养的影响可能会影响以后的健康[56-58](附录I)。
在这个复杂的系统中，环境和随机(随机)事件引起的错误称为表位突变，可能会引起异常的基因沉默，从而可能导致大量的表型变异和常见疾病，目前，只有少数明确的例子；但重要的是，在没有任何潜在的遗传缺陷的情况下，这种情况可能会发生[59]。表观遗传状态的改变可以直接被各种环境损害或母亲的饮食因素改变[44，60]。表观遗传学有助于解释个体的遗传背景、环境、衰老和疾病之间的关系[17]。表观过程中的性别差异可能会改变发生特定疾病的风险或韧性[61]。增加对表观遗传疾病机制的理解可能导致创新的诊断测试和疾病风险分层，以进行有针对性的干预和治疗[16，46]。人类表观基因组计划(HE)和其他表观基因组计划[62-66]正在评估人类疾病发育起源的表观遗传学[9，11]，以及骨骼发育中的肌肉骨骼疾病[67-69]和畸形学[70]。除了表观遗传学机制在神经管缺陷[60]、Prader-Willi综合征[71，72]以及Burwell及其同事[73-76]和McMaster[77]最近的理论解释中的新兴作用外，表观遗传学没有出现在任何对出生后正常脊柱生长的因果分析中，或者在AIS的病因中(图1)，这反映了当前的科学观点，即遗传因素而不是环境因素根据疾病的遗传变异假说决定AIS的病因[17，78](附录II)。本文从遗传学家、分子生物学家、发育生物学家和病因学家的不同要求出发，简要评价了后天正常脊柱发育和AIS的发病机制与表观遗传突变和术语分歧的关系。我们对AIS的解释试图克服这些困难。其前提是，在所有特发性和继发性脊柱侧弯中，如果没有正常的椎体生长板功能最终在三维上受到异常突起的影响，就不会发生脊柱畸形。这种对脊柱生长的