JAMA杂志8月份在线发医院肾内科吕继成教授和张宏教授团队领衔的一项糖皮质激素治疗IgA肾病（IgAN）的国际多中心的TESTING研究结果（重磅：IgA肾病中国TESTING研究中期结果公布）。
针对这项具有重要临床意义的研究，来自美国斯坦福大学医学院肾小球疾病研究中心的MichelleMarieO,Shaughnessy教授在同期的JAMA杂志上发表了述评。
TESTING研究原本计划在5个国家（中国、澳大利亚、印度、加拿大和马来西亚）招募名患者，然后随访中位时间为5年。但是由于不良事件较多，仅仅只纳入了2个国家（中国和澳大利亚）的名患者后，研究就提前中止了。
然而也同时发现了比预期更大的获益：糖皮质激素组有8例（5.95）患者出现肾脏主要结局，其中2例（2.9%）出现终末期肾脏病（ESKD）。而安慰剂组有20例患者出现了肾脏的主要结局，其中4例（7.9%）出现ESKD。
肾衰竭风险降低3倍，而不良事件风险增加5倍。该如何解释这些现象呢？
首先，有必要把TESTING研究与另一项背景相似的研究进行比较。年的一项系统荟萃分析回顾了9项比较糖皮质激素和支持治疗IgAN的临床试验，共纳入了例患者，这些患者尿蛋白1g/d，肾功能基本正常。结果发现糖皮质激素治疗能使患者获益，肾衰风险降低，蛋白尿减少。
但是该荟萃分析中纳入的研究质量不高，样本量较小，治疗方案异质性很大，不良事件报道不一致。更重要的是，许多纳入的研究中的患者并没有服用最大耐受剂量的ACEI或ARB（这两种药物被认为是IgA肾病治疗的里程碑式的药物）。
这项荟萃分析之后，就报道了另一项高质量探讨免疫抑制治疗在IgA肾病中作用的STOP-IgAN研究。
这项欧洲的研究比较了免疫抑制治疗（eGFR60mL/min/1.73m2时仅给予糖皮质激素治疗；eGFR30-~59mL/min/1.73m2时给予糖皮质激素联合环磷酰胺接着序贯硫唑嘌呤治疗）和单纯的支持治疗对IgAN患者临床结局的影响。
STOP-IgAN研究入选了名经过6个月ACEI或ARB强化治疗后蛋白尿仍有0.75g/d~3.5g/d且eGFR30mL/min/1.73m2的患者。与TESTING研究相似，STOP-IgAN研究也发现了显著较高风险的不良事件，尤其是在随机分至免疫抑制组的患者中存在较高概率的严重感染。
然而，与TESTING研究不同的是，尽管免疫抑制治疗组治疗1年时尿蛋白水平有显著的降低并且治疗3年时完全缓解率较高，但未观察到其对肾脏的保护作用。
STOP-IgAN研究与TESTING研究在肾功能变化方面的这些差异可用入选患者的特点和试验设计不同来解释。STOP-IgAN研究中的患者似乎肾脏疾病较轻，证据是基线时蛋白尿水平较低，对照组肾功能降低较少。糖皮质激素给药方案也不一样（TESTING研究是口服甲强龙，而STOP-IgAN研究是静脉联合口服甲强龙）。STOP-IgAN研究的随访时间更长（中位时间分别是3.0年和1.5年）。
尽管对结局和对结果的统计学显著性差异的定义有所差别，虽然STOP-IgAN研究中的肾脏获益仅仅体现在蛋白尿减少，而非保护eGFR上。但是两项研究均提示糖皮质激素具有肾脏保护作用而对全身具有有害效应。
需要强调一下STOP-IgAN和TESTING两项研究的不足之处。
首先，当判断患者是否合格入选时，两项研究均未纳入病理结果。由于蛋白尿和肾功能受损导致疤痕硬化的患者应该被排除在外，而仅仅只应纳入活动性炎症的患者，因为前者不能从免疫抑制治疗中获益。
其次，两项研究均未纳入美国的中心，因此，研究结果不一定适用于美国。美国较中国或欧洲，人种和种族差异、社会经济环境差异、医疗费用支付模式差异更大，这些都会影响结果。
第三，对于一种呈现为缓慢病程进展至ESKD特点的IgAN，两项研究的随访时间都相对太短。继续对参加研究的患者观察随访可能是获得长期治疗效应的关键。
第四，TESTING研究提前中止，削弱了检测两组患者在许多次要结局方面显著性差异的统计学效能。
然而TESTING研究的结果及由其所引发的研究设计和安全性监督方面的问题，可以指导临床实践和将来IgAN临床试验的设计。
从患者治疗角度来看，TESTING研究强调了将正确的药在正确的时机给予正确的患者的重要性。对一位老年、糖尿病、骨质疏松、反复感染和轻度肾炎的患者，应该高度重视不良事件发生的可能，而不是担心进展至ESKD。相反，一位年轻但有多重危险因素快速进展至ESKD的患者，与保护肾功能，延缓病情进展，预防透析或肾移植相比，短期不良事件（通常是可逆的）的风险增加是可以接受的。
从治疗干预的角度来看，同时预防性使用抗菌药物是否能减少糖皮质激素相关的感染还值得进一步评估。虽然之前有关硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗的研究结果都令人失望或自相矛盾，但是不应该停止追求更安全更有效的替代糖皮质激素方案的脚步。诸如扁桃体切除术或饮食控制等非药物治疗方法的有效性也值得进一步评估。
从试验设计的角度来看，当评价研究结果时，关于如何评判风险与收益，TESTING研究提出了一些重要的问题。由于安全原因提前中止TESTING研究虽然理由充分，但是将治疗相关的不良事件与可能的获益隔开的做法还值得进一步考虑。
在等待将来此类试验的数据的同时，医生会有效的将TESTING研究的结果应用于他们的IgAN患者中去。借鉴糖皮质激素治疗风湿性疾病的指南，对IgAN患者的治疗过程应该包括仔细的评估可预知的危险因素和获益，对这些潜在的结局咨询患者意见，如果治疗一旦开始应该密切监测不良事件的发生。
编辑
徐德宇
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