胃来说临危不乱,维迪西妥单抗打造高效 [复制链接]

HER2阳性的晚期胃癌患者，抗HER2治疗可为该类患者带来显著生存获益。医院肿瘤中心刘芹教授、杨菊医师分享一例HER2阳性胃癌肝转移病例。患者合并有尿*症，需规律接受透析治疗，治疗选择受限，在一线二线抗HER2治疗进展后，接受三线维迪西妥单抗治疗疗效优异且安全性良好，目前无进展生存期（PFS）已超过5.2个月，提示维迪西妥单抗是安全有效的抗HER2治疗选择。

病例介绍

中国抗癌协会整合医学分会青年委员江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会委员北京癌症防治学会胃癌专委会常委江苏抗癌协会肿瘤病因及流行病学青委主持国家自然科学基金青年及面上项目曾获中华医学奖、教育部自然科学奖、江苏科技进步奖、江苏医学科技奖等奖项

南京大医院肿瘤中心，主治医师

美国休斯敦MDAnderson肿瘤中心联合培养博士

南京大学博士后

以第一或通讯作者身份发表SCI论文15篇，ESI高被引用收录1篇

主持中国博士后科学基金一项，多个SCI期刊审稿人

中国抗癌协会肿瘤第一届肿瘤放射防护专业委员会委员

基本情况

患者男，59岁，主诉“因胃癌术后5月，发现肝转移入院”。

既往史：高血压病史20年；尿*症病史18年，行透析治疗；冠心病病史3年；丙肝病史15年。

.7.17行胃癌根治术。

术后病理：贲门小弯侧中分化管状腺癌，pT2N0M0ⅠC期。免疫组化：肿瘤细胞表达HER2（3+），VEGFR2（2+），PD-L1（SP）（癌细胞-，间质淋巴细胞约10%+），MLH1（3+），PMS2（3+），MSH2（3+），MSH6（2+），Ki67（约20%+）。原位杂交：EBER（-）。

诊疗经过

.12.23CT见肝右叶新发低密度病灶，考虑转移。因尿*症合并症未行抗肿瘤治疗。

.4.30外院复查CT示肝脏多发低密度影伴异常强化灶，考虑转移瘤，病情较前进展。

肾功能：肌酐μmol/L，尿素25.5mmol/L。

诊断：胃腺癌IV期肝转移HER23+；终末期肾病；高血压病；冠状动脉性心脏病；丙型肝炎。

患者HER23+，根据ToGA研究，曲妥珠单抗一线治疗可为HER2阳性晚期胃癌患者带来显著获益。KEYNOTE-研究显示帕博利珠单抗加入抗HER2治疗和化疗可显著改善客观缓解率（ORR）和长期预后。由于患者存在尿*症合并症，无法接受双药化疗，故使用抗HER2+免疫+单药化疗方案。

.5.13-.2.25曲妥珠单抗+抗PD-1抗体+替吉奥（仅1周）×10周期

1周后患者出现3级腹泻，考虑和替吉奥相关，停用替吉奥，继续曲妥珠单抗+抗PD-1抗体治疗10周期。

疗效评估：部分缓解（PR）（图1）。PFS9.7个月。

图1.一线治疗前后CT

.2.25CT示肝脏病灶较前增大，疾病进展（图2）。

.3肝穿刺活检病理：腺癌，中分化，结合临床病史考虑转移性胃癌。基因检测：ERBB2扩增。

国内外指南推荐HER2阳性晚期胃癌应积极行抗HER2治疗。曲妥珠单抗跨线治疗无获益证据，国内尚无其他获批抗HER2药物，因此使用抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

.3.30-.7.5吡咯替尼+抗PD-1抗体×3周期

因吡咯替尼腹泻不良反应进行减量。

疗效评估：PR（图2）。PFS3.2个月。

图2.二线治疗前后CT

基于C优异研究结果，维迪西妥单抗获批HER2过表达（IHC2+/3+）晚期胃癌治疗适应证，故使用维迪西妥单抗单药治疗。

.7.13-维迪西妥单抗×7周期

疗效评价：PR（图3）。

目前治疗7周期，无明显不良反应，患者继续接受治疗中，PFS已超过5个月。

图3.三线治疗前后CT

图4.诊疗过程

病例点评

南京大学临床肿瘤研究所副所长科技部科技重大专项首席科学家哈佛大学医学院/医院/Dana-Farber癌症中心fellow中国肿瘤青年科学家中国青年五四奖章江苏省青年五四奖章江苏省杰出青年基金获得者江苏省医学重点人才中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会副主任委员中国青年科技工作者协会委员中国抗癌协会青年理事会常务理事中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委副主任委员研究方向为恶性肿瘤个体化靶向/免疫治疗，主持科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金4项。研究结果在JNatlCancerInst,JClinInvest,AnnOncol,NatCommun,AngewChemIntEdEngl等国际著名杂志上发表SCI文章73篇。任BMCCancer,TranslationalCancerResearch等多本SCI杂志编委；主编肿瘤个体化治疗英文专著两部、中文著作两部。相关研究获国家发明专利一项，获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、江苏省科学技术进步奖等省部级奖励13项。

HER2状态治疗策略可为晚期胃癌患者带来生存获益

HER2扩增或过表达是胃癌的确切生物标志物，可见于10%~20%的胃癌患者[1]。早在年，ToGA研究[1]便证实曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/铂类一线治疗可使HER2阳性晚期胃癌患者死亡风险显著降低26%，树立了HER2阳性晚期胃癌的治疗标准。然而此后，抗HER2治疗探索却历经坎坷，屡战屡败。帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等多种抗体、TKI和抗体偶联药物（ADC）试验结果均为阴性[2]，T-ACT研究[3]显示曲妥珠单抗跨线治疗也未能改善HER2阳性胃癌患者的PFS和OS。因此，尽管NCCN、CSCO等国内外权威指南一致推荐根据HER2状态进行晚期胃癌患者治疗全程的分层治疗，患者治疗选择十分有限。KEYNOTE-研究[4]显示免疫治疗加入抗HER2治疗可显著改善ORR，对抗HER2治疗具有增效作用。当前病例中，HER2阳性转移性胃癌患者具有尿*症合并症，需接受规律透析治疗，化疗药物选择受限，故使用曲妥珠单抗+PD-1抗体+替吉奥口服方案一线治疗，方案显示出良好效果。二线治疗缺乏有效抗HER2药物，因此超适应证试用抗HER2TKI联合PD-1抗体治疗，患者依旧发生腹泻不良反应，且疗效有限，PFS仅3个月。

随着新型抗HER2ADC药物维迪西妥单抗的获批，HER2阳性晚期胃癌患者终于迎来新型高效治疗选择。患者接受维迪西妥单抗单药三线治疗，疗效评估示PR，目前PFS已经超过5.2个月，仍在继续治疗中。且方案安全性和耐受性良好，未发生明显不良反应，患者的生存和生活质量得到了有力保障。

高效安全，维迪西妥单抗改变HER2阳性晚期胃癌治疗格局

我国自主研发的ADC药物维迪西妥单抗打破抗HER2治疗困境，为HER2阳性晚期胃癌患者带来了治疗新希望。关键性研究C研究中，例≥2线标准治疗失败的HER2免疫组化（IHC）2+/3+晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗，结果显示维迪西妥单抗的ORR达到24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS4.1个月，中位总生存（OS）7.9个月。维迪西妥单抗表现出良好的安全性和耐受性，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为34.6%，导致剂量中断的TEAE发生率为44.1%，导致停药的TEAE发生率为15.0%，不良事件以血液学*性和胃肠道反应为主，易于处理，无治疗相关死亡发生。基于此研究结果，年6月，维迪西妥单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌患者的治疗，填补了HER2阳性患者后线治疗的空白，重塑后线晚期胃癌抗HER2治疗格局。

当前病例中，患者合并症众多，合并终末期肾病，使用维迪西妥单抗联合方案疗效良好，获益持续，无明显不良反应发生，耐受性良好，有力证实了维迪西妥单抗出色的疗效和安全性特征。

独辟蹊径，不断向前

临床研究和临床实践均证实维迪西妥单抗是既往接受过≥2个系统治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者的有效治疗选择。免疫治疗和抗HER2ADC药物显示出协同作用，联合方案值得进一步探索。此外，维迪西妥单抗良好的疗效和安全性优势使得其前线应用成为可能。期待继续进行深入临床研究，造福更多HER2阳性胃癌患者。

[1]BangYJ,etal.Trastuzumabin