白癜风资深专家联袂亲诊 http://pf.39.net/xwdt/171128/5882662.html中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）年学术年会于年10月8日～11日在北京召开，本次会议内容覆盖了肾脏内科各领域国内外的最新进展，介绍现代生命科学技术在肾脏病学领域的应用。在今天会议的闭幕式前，由张宏教授分享了题为「『肾』谋远略，实锤新证-CREDENCE研究新进展」的精彩内容，报告了卡格列净——医院肾内科李雪梅主任称之为「神药」的SGLT2抑制剂最新研究进展。
卡格列净在肾功能不全时的适用人群进一步拓宽，有哪些循证证据支持呢？其肾脏获益是否具有独立性呢？
CREDENCE成为T2DM合并CKD患者的黎明之光
作为首个降糖药的肾脏结局研究，CREDENCE研究在34个国家和地区家中心进行，共纳入4,例合并CKD的成年T2DM患者，在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受卡格列净mg/d（n=2,）或安慰剂（n=2,）治疗，其中99.9%的患者ACEI或ARB达到每日最大耐受剂量[1]。
CREDENCE研究具有以下特点：
?%纳入T2DM合并CKD人群；
?受试患者经过充分足量的RAAS抑制剂治疗；
?将肾脏硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增,肾脏或心血管死亡）作为主要终点；
?患者肾功能入组标准：30≤eGFR90ml/min/1.73m2；
?患者UACR入组标准：尿白蛋白/尿肌酐[UACR]≤5,mg/g[1]。
结果显示，在主要终点上，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达30%（HR0.70，95%CI：0.59-0.82，P=0.01）（图1），显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的肾脏特异性终点风险达34%（HR0.66，95%CI：0.53-0.81，P0.），同时显著降低终末期肾病发生风险达32%（图2）、降低尿白蛋白/尿肌酐达31%（图3），显著延缓肾小球滤过率的下降（图4）[1]。无论病程长短、是否患有心血管疾病，卡格列净均能显著降低患者的肾脏硬终点风险[1]。而且，卡格列净治疗组不良事件和严重不良事件发生风险与安慰剂组相似，截肢和骨折风险未见增加[1]。
图1~4.CREDENCE研究主要终点结果
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那么，对于不同eGFR分层的T2DM患者，卡格列净在肾脏获益方面有没有差异呢？
CREDENCE研究的亚组分析结果
?卡格列净在eGFR较低的亚组中肾脏绝对获益更大，包括eGFR30～45mL/min/1.73m2的患者[2-4]（图5）。
图5.卡格列净在eGFR较低的亚组中
肾脏绝对获益更大
?对于不同eGFR水平的患者，卡格列净均显著延缓eGFR下降[2-4]（图6）。
图6.卡格列净显著延缓不同eGFR水平患者
的eGFR下降
卡格列净的肾脏获益具有独立性，与降糖幅度、血糖基线水平、血压、体重等无关?
01
CREDENCE、CANVAS研究亚组分析显示卡格列净肾脏获益与降糖幅度无关
卡格列净降糖疗效依赖于肾功能，对于基线eGFR水平较低的患者，其降糖疗效减弱[5]；CREDENCE研究亚组显示，在eGFR较低的亚组中，卡格列净肾脏绝对获益反而更大[2-4]，提示肾脏获益与降糖疗效无关。
多中心、随机对照的CANVAS研究纳入T2DM合并心血管高危患者，随机分为卡格列净或安慰剂治疗，其肾脏结局表明，校正治疗后HbA1c变化对肾脏终点事件（血清肌酐倍增、终末期肾病或肾脏死亡的复合终点）的影响，校正前后，卡格列净降低肾脏终点事件效应一致，提示该肾脏获益也与HbA1c变化无关[6]（图7）。校正HbA1c变化对UACR的影响，较安慰剂组，卡格列净显著降低UACR24%，提示该获益与HbA1c变化无关（图8）。
图7.校正HbA1c前后，卡格列净降低
肾脏终点事件效应一致
图8.校正HbA1c变化对UACR的影响提示，
该获益与HbA1c变化无关
02
CREDENCE研究亚组分析显示卡格列净肾脏获益与血糖基线水平无关
CREDENCE研究亚组分析，无论血糖控制是否良好，卡格列净均可降低各血糖水平（包括血糖控制良好）患者肾脏事件[5]，均可延缓eGFR下降速度[7]（图9），提示肾脏获益与基线HbA1c水平无关。
图9.无论血糖控制是否良好，卡格列净均可
延缓eGFR下降速度
CREDENCE研究亚组分析，在不同HbA1c水平的患者中，卡格列净均具有明显的肾脏硬终点获益[2,3]（图10）。显示卡格列净肾脏获益独立于患者基线血糖水平。
图10.不同eGFR患者均有肾脏获益，
且独立于降糖作用
03
卡格列净肾脏获益与血压、体重、尿酸等代谢指标变化无关
一项RCT研究，纳入1,例二甲双胍治疗的2型糖尿病患者,随机分为格列美脲组，卡格列净mg组和卡格列净mg组，探讨2年后蛋白尿和eGFR变化，确定卡格列净是否可以不依赖于血糖控制而降低蛋白尿，减缓肾功能衰退的进展。研究结果表明，校正血压、体重、HbA1c变化的影响，相比格列美脲，校正前、后卡格列净降低eGFR、蛋白尿效应一致，提示该获益与血压、体重、HbA1c变化无关（图11）。
图11.校正相关因素后，卡格列净降低eGFR、蛋白尿效应与校正前一致，提示该获益与血压、体重、HbA1c变化无关
一项队列研究纳入20例T2DM合并微量白蛋白尿患者，口服卡格列净mg治疗12周，首要终点是24h白蛋白尿排泄几何平均数自基线至12周百分比变化。研究表明，卡格列净显著降低24h尿蛋白水平达42%，该效应与血糖、血压、体重、尿酸等代谢指标均无关[8]（图12）。
图12.卡格列净显著降低24h尿蛋白，与血糖、血压、体重、尿酸等代谢指标不相关
综上所述，卡格列净肾脏获益具有独立性，独立血糖基线水平降糖幅度，也独立于血压、体重、尿酸变化。
最近，美国食品药品监督管理局（FDA）更新钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净说明书的消息，在朋友圈刷屏。
与旧版说明书（年1月24日版）相比[9]，新版说明书（年8月18日版）（表1）将卡格列净在eGFR下降时的适用人群进一步拓宽：对于30≤eGFR60mL/min/1.73m2的T2DM患者，无论是否伴有蛋白尿，都推荐使用卡格列净mg；对于正在使用卡格列净eGFR30mL/min/1.73m2、蛋白尿＞mg/d的T2DM患者，可以继续接受卡格列净mg/d的治疗[10]，但不建议起始。
表1卡格列净年8月18日版美国说明书
基于eGFR的推荐
基于CREDENCE研究等循证证据，年美国糖尿病学会（ADA）指南指出，eGFR低至30mL/min/1.73m2的患者适用SGLT2抑制剂仍能观察到心肾事件的减少，甚至这种作用独立于降糖效应[11]。因此年ADA指南和《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》均建议，对于T2DM合并慢性肾脏病（CKD）患者，不论其HbA1c是否达标，建议优先联合SGLT2抑制剂，以改善肾脏结局[11,12]。
CNA肾脏病大会聚焦卡格列净肾脏获益
卡格列净的肾脏获益具有独立性，这一「特质」也在本届中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）大会上吸粉无数。
本次会议是国内肾脏病领域规模最大、水平最高的学术盛会，有1.5万人次在线上观看。医院肾内科张宏教授汇报的CREDENCE研究新进展是闭幕式前的最后一个主题演讲，可谓本次大会的「压轴大戏」。
肾脏病学专家、中国工程院陈香美院士在随后的闭幕式主持环节中表示，肾科医生应该用创新性的思维去考虑所有已发表的循证医学证据，就像CREDENCE研究，SGLT2抑制剂对肾脏的有效性大家都已达成共识，循证医学的证据发表在高级别的杂志上，足以说明了这种药物能够对糖尿病肾病以及CKD患者产生益处，但是SGLT2是一种钠葡萄糖共转运蛋白，而肾脏是一个具有丰富转运蛋白的器官，那么其他转运蛋白又有哪些调控作用？反馈作用是什么？从长期的病理生理和生理的改变上，还有很多的问题亟待解决。
总之，随着CREDENCE研究结果的发布，卡格列净的肾脏获益得到了证实。相信未来通过更多的研究结果以及临床应用，SGLT2抑制剂将有更多闪光点被挖掘，并在更多领域得到应用！
参考文献
1.PerkovicV,etal.CanagliflozinandRenalOut
